Manejo práctico para el tratamiento anticoagulante en fibrilación auricular no valvular durante la epidemia de COVID-19

En diciembre de 2019, se describieron casos de neumonía en Wuhan, China, causado por un nuevo coronavirus llamado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), y la enfermedad resultante se denominó COVID-19 ₁

El cuadro clínico de COVID-19 se caracteriza por la presencia de síntomas y signos frecuentes entre los que destacan: fiebre, tos seca o productiva, dolor de garganta, disnea y síntomas digestivos (diarrea y vómitos) ₂.

También se han descrito otros síntomas como ageusia y anosmia. Muchos de estos pacientes presentan un cuadro inflamatorio que condiciona un mayor riesgo trombótico₃.

La pandemia producida por la infección del nuevo coronavirus (severe acute respiratory síndrome coronavirus-2 [SARS-CoV-2]), que produce un grave síndrome respiratorio (coronavirus infectious disease-19 [COVID-19]), se ha extendido por todos los países.

Debemos destacar que es una enfermedad altamente contagiosa que ha producido un colapso de los sistemas sanitarios de todo el mundo.

Incluso los pacientes no infectados por COVID-19 han sufrido cambios en su abordaje habitual por la situación sanitaria actual. En esta situación de emergencia de salud pública y desafío sanitario, los pacientes con enfermedades cardiovasculares, son un grupo especialmente vulnerable, por su mayor riesgo de contagio y gravedad de la enfermedad₄.

En el contexto de la emergencia sanitaria provocada por el COVID 19, el inicio de anticoagulación con fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) y el seguimiento con INR en domicilio es una práctica de riesgo para paciente y profesionales.

El inicio de anticoagulación oral con antivitamina K en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) requiere la visita frecuente de los pacientes a las consultas de enfermería y médicos de Atención Primaria y otros especialistas (hematología, cardiología, geriatría, medicina interna).

El objeto de este documento es repasar las recomendaciones y aspectos prácticos relacionados con la anticoagulación en pacientes con FANV en el contexto de la pandemia de COVID 19.

Recomendaciones generales pacientes tratados con anticoagulantes:

Con el objetivo de reducir la afluencia de los pacientes anticoagulados a los Centros de Salud para minimizar el riesgo de contagio, dado que la mayoría son pacientes mayores con comorbilidades y precisan controles frecuentes.  Desde el grupo de trabajo proponemos  distintas recomendaciones (Tabla 1):

• La realización de los controles de INR en el centro de salud tendrá lugar en espacios diferenciados o exclusivos para la obtención de la muestra, con vías de acceso y salas de espera diferentes a la de otros pacientes y/o cercanas a la zona de acceso al centro de salud, que permita guardar las medidas de distanciamiento, así como las medidas de higiene y protección recomendadas.

Facilitando la realización de controles  en áreas  habilitadas separadas de posibles casos de COVID 19 (Aparcamiento del centro, salas de técnicas).

• El espaciamiento de los controles debe considerarse para pacientes con buen control terapéutico (aquellos en los que los 3 últimos controles estén en rango con un intervalo de al menos 4 semanas entre cada uno).
• En pacientes con fibrilación auricular: espaciar los controles cada 6 – 8 semanas.
• En pacientes con enfermedad tromboembólica venosa: ampliar a 6 semanas.
• Resto de diagnósticos: cada 4 semanas.
• Valorar el cambio a anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) en los siguientes casos siempre que no existan contraindicaciones y la función renal sea adecuada:

1. Pacientes con fibrilación auricular no valvular y mal control de INR (ausencia de control en los últimos controles de INR).
2. Pacientes con fibrilación auricular no valvular y aislados por Covid 19 (contactos estrechos, casos posibles o confirmados) que requieran control del INR durante el periodo de aislamiento
3. Considerar las posibles interacciones de los anticoagulantes de acción directa y de los cumarínicos con los fármacos que se están empezando a usar para el coronavirus, como antirretrovirales o cloroquina. (ver tabla 2)

 

• Valorar el cambio a heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en los siguientes casos:

 

1. Pacientes en situación de mal control con otras indicaciones diferentes a la fibrilación auricular no valvular.
2. Pacientes aislados por COVID-19 previamente tratados con ACODs, con contraindicaciones para el uso de ACOD.

• • Interacciones de los fármacos AVK/ACOD con los tratamientos para el coronavirus (antirretrovirales o cloroquina/hidroxicloroquina).
  • En pacientes con tratamiento anticoagulante previo que sean dados de alta con tratamiento antiviral se recomienda no reiniciar el tratamiento oral y continuar con HBPM a dosis terapéuticas mientras continúe éste.

 

• Iniciar el tratamiento con AVK en situaciones estrictamente necesarias en las que no se puedan ofrecer otras alternativas.

 

Consideraciones sobre el uso de anticoagulantes durante la pandemia de COVID-19

Muchos pacientes con enfermedad cardiovascular, o factores de riesgo tendrán una indicación de anticoagulación.

Los pacientes con COVID-19 que reciben anticoagulación oral pueden cambiar a anticoagulación parenteral con HBPM cuando ingresan en una UCI con una presentación clínica grave.

En pacientes con COVID-19 con indicación de tratamiento anticoagulante oral, se deben considerar la función renal (monitorizada empleando la fórmula de Cockroft-Gault) y hepática y las interacciones farmacológicas entre el anticoagulante oral y las terapias COVID-19 (_6-8) para minimizar el riesgo de hemorragia o complicaciones tromboembólicas.

 

• En los pacientes elegibles para ACOD (es decir, aquellos sin válvulas cardíacas protésicas mecánicas, estenosis mitral moderada a severa o síndrome antifosfolípido), se prefieren los ACOD a los AVK debido a su mejor seguridad y dosis fija sin la necesidad de monitoreo de laboratorio del efecto anticoagulante (por lo tanto, no contacto directo).

 

Deberemos de evaluar cuidadosamente la reducción de dosis convencionales para los ACOD, para aquellos pacientes en los que se puede continuar el tratamiento oral en función de la función renal, edad y posibles interacciones farmacológicas  (₉₎.

(Figura 1 y 2)

 

Consideraciones prácticas de ajuste de dosis de ACODs:

• Apixaban: la dosis estándar (5mg/12h) debe reducirse a 2.5 mg/12h si se cumplen dos de los tres criterios (peso corporal <60 kg, edad> 80 años, creatinina sérica> 1.5 mg / dL o aclaramiento de creatinina [CrCl] 15–29 ml / min);

Se aconseja evitar el uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 y de la glicoproteína P (ketoconazol, itraconazol, ritonavir). Sino es posible evitar la coadministración se aconseja la reducción de dosis a 2.5 mg/12h.

 

• Dabigatrán: las dosis estándar 150 mg/12h y 110 mg/12h.

No hay criterios de reducción de dosis especificados previamente, pero según la ficha técnica  del medicamento, se deben usar 110 mg/12h si la edad es> 80 años,  uso de verapamilo concomitante, mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (HAS BLED CrCL 30-50 ml/min).

• Edoxabán: la dosis estándar 60 mg/24h debe reducirse a 30 mg/24h si el peso es <60 kg, CrCl <50 ml / min, terapia concomitante con un inhibidor de la glicoproteína P (ciclosporina, eritromicina ,dronedarona, eritromicina o ketoconazol);
• Rivaroxabán: la dosis estándar 20 mg/24h debe reducirse a 15 mg/24h si CrCl <50 ml / min.

No se recomienda en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante de inhibidores de CYP3A4 y de la glicoproteína P, como antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir).

 

Para pacientes con problemas para tragar, los ACODs se pueden administrar de las siguientes maneras:

La administración en forma triturada (por ejemplo, a través de una sonda nasogástrica) no altera la biodisponibilidad de apixaban, edoxaban y rivaroxaban_10-12;

• Apixaban puede administrarse como solución oral o por sonda nasogástrica o gástrica con el estómago vacío (la comida perjudica la biodisponibilidad de las tabletas trituradas). Se ha desarrollado una solución oral de apixaban 5 mg (12,5 ml de solución oral de 0,4 mg / ml mediante una jeringa oral con 240 ml de agua);
• Rivaroxaban puede administrarse como solución oral o por sonda nasogástrica, con suplementos nutricionales (las sondas enterales no deben ser distales al estómago)₁₃;-
• Las cápsulas de dabigatrán no deben abrirse, ya que daría lugar a un aumento del 75% en la biodisponibilidad del medicamento₁₃.

 

La aparición de los anticoagulantes orales de acción directa (ACODs) no solo ha permitido mejorar la eficacia del tratamiento anticoagulante, sino sobre todo ha incrementado su seguridad₁₄.

La selección del anticoagulante dependerá de las indicaciones aprobadas, las características del paciente, las comorbilidades y la medicación concomitantes, las preferencias del médico y el paciente, y el coste económico₁₄.

Respecto a la elección del ACOD, no hay estudios comparativos que permitan elegir un fármaco sobre otro. Es importante atender a la edad del paciente, así como ajustar la dosis a la función renal, al peso y a la medicación concomitante _15-21. (Tabla 3).

 

Figura 1: Ajuste de dosis ACOD en función de edad, peso,

función renal e interacciones farmacológicas

*Para la estimación del FG (CrCl) utilizaremos la fórmula de Cockroft-Gault  utilizada en la mayoría de los ensayos clínicos con ACODs, (otros métodos sobreestiman el Filtrado Glomerular estimado, especialmente en ancianos y si FG< 60 ml/min)₅

 

Si ClCr 60 ml/min evaluar periódicamente (calcular los meses con la fórmula: ClCr/10)

 

 

Figura 2: Ajuste de ACODs según función renal

* En filtrados por encima de 95ml/min se ha observado una disminución de la eficacia de Edoxaban vs Warfarina

 

Para la estimación del FG (utilizaremos la fórmula de Cockroft-Gault que es la utilizada en la mayoría de los ensayos clínicos con ACODs, (otros métodos sobreestiman el Filtrado Glomerular estimado, especialmente en ancianos y si FG< 60 ml/min)₅

 

Si ClCr 60 ml/min evaluar periódicamente (calcular la periodicidad en meses según la fórmula: ClCr/10)

 

** Ajuste de dosis en función de la edad, peso e interacciones farmacológicas.

Tabla 1 .- Recomendaciones manejo de pacientes tratados con anticoagulantes

durante la Pandemia COVID19

 

Tabla 2 interacciones Fármacos de tratamiento

de COVID 19 y Anticoagulantes _6-8

 

 

↓ Su uso conjunto puede reducir la concentración del antitrombótico, con lo que aumenta el riesgo trombótico.

 

↑ Su uso conjunto puede aumentar la concentración del fármaco antitrombótico, con lo que aumenta el riesgo hemorrágico.

 

*La EMA recomienda la reducción de dosis de Edoxaban a 30mg/24h cuando se utiliza concomitantemente con inhidores de la glicoprotéina P

 

** Se aconseja evitar el uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 y de la glicoproteína P (ketoconazol, itraconazol, ritonavir). Si no es posible evitar la coadministración se aconseja la reducción de dosis a 2.5 mg/12h

 

 

Tabla 3:  Consideraciones en la elección de ACODs en Fibrilación Auricular

No Valvular _15-21

  

Autores:

Juan Carlos Obaya Rebollar

Daniel Escribano Pardo

Luis Fransi Galiana

José Antonio Quindimil Vázquez

Angel Carlos Matías Cubillo

Ángel Castellanos Rodríguez en representación del Grupo de Trabajo de Enfermedades Cardiovasculares semFYC

 

 

Bibliografía

---

 

1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:]. Lancet. 2020;395(10223):497–506

2. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Eng J med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.

3. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.

4. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020; https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5.

5. Manzano-Fernández, Sergio,Andreu-Cayuelas, José M Marín, et al.Comparación de las ecuaciones de filtrado glomerular estimado para determinar la posología de los nuevos anticoagulantes orales para pacientes con fibrilación auricular. Revista Española de Cardiología 2015; vol 68(6): 497-504

6. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, Chuich T, Laracy J, Bondi-Zoccai G, Brown TS, Nigoghossian C, Zidar DA, Haythe J, Brodie D, Beckman JA, Kirtane AJ, Stone GW, Krumholz HM, Parikh SA. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol 2020. 

7. University of Liverpool. COVID-19 Drug Interactions – Prescribing resources.  (April 20, 2020; date last accessed).

8. Faragon JJ, Budak JZ. National HIV curriculum. Section 3. Antiretroviral therapy/Topic 3. Drug Interactions with Antiretroviral Medications.  (April 7, 2020; date last accessed).

9. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Rowell N, Sinnaeve P, Collins R, Camm AJ, Heidbuchel H, Group ESCSD. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;39(16):1330-1393. 

10. Duchin K, Duggal A, Atiee GJ, Kidokoro M, Takatani T, Shipitofsky NL, He L, Zhang G, Kakkar T. An Open-Label Crossover Study of the Pharmacokinetics of the 60-mg Edoxaban Tablet Crushed and Administered Either by a Nasogastric Tube or in Apple Puree in Healthy Adults. Clin Pharmacokinet 2018;57(2):221-228. 

11. Moore KT, Krook MA, Vaidyanathan S, Sarich TC, Damaraju CV, Fields LE. Rivaroxaban crushed tablet suspension characteristics and relative bioavailability in healthy adults when administered orally or via nasogastric tube. Clin Pharmacol Drug Dev 2014;3(4):321-7. 

12. Song Y, Chang M, Suzuki A, Frost RJ, Kelly A, LaCreta F, Frost C. Evaluation of Crushed Tablet for Oral Administration and the Effect of Food on Apixaban Pharmacokinetics in Healthy Adults. Clin Ther 2016;38(7):1674-1685 e1. 

13. Song Y, Wang X, Perlstein I, Wang J, Badawy S, Frost C, LaCreta F. Relative Bioavailability of Apixaban Solution or Crushed Tablet Formulations Administered by Mouth or Nasogastric Tube in Healthy Subjects. Clin Ther 2015;37(8):1703-12. 

14. Kovacs RJ, Flaker GC, Saxonhouse SJ, et al. Practical management of anticoagulation in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1340-1360.

15. Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K, Vemmos K, Michel P, Lip GYH. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antago-nist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for strokeprevention in atrial fibrillation. A systematic review and meta-analysis. Stroke. 2017;48:2494-503.

16. Kumar S, Danik SB, Altman RK, Barrett CD, Lip GY, Chatterjee S, et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and anti-platelet therapy for stroke prevention in patients with atrialfibrillation: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiol Rev. 2016;24:218-23.

17. Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wild-goose P., et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;375:2423-34.

18. Romanelli RJ, Nolting L, Dolginsky M, Kym E, Orrico KB. Dabigatran versus warfarin for atrial fibrillation in real-world clinical practice: A systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:126–34.

19. Carmo J, Moscoso Costa F, Ferreira J, Mendes M. Dabigatran in real-world atrialfibrillation. Meta-analysis of observational comparison studies with vitamin K antagonists. Thromb Haemost. 2016;116:754–63.

20. Bai Y, Deng H, Shantsila A, Lip GY. Rivaroxaban versus dabigatran or warfarin in real-world studies of stroke prevention in atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis. Stroke. 2017;48:970–6.

21. Carlos Escobar, Julio Martí-Almor, Alejandro Pérez Cabeza et al. Anticoagulantes orales directos frente a antagonistas de la vitamina K en pacientes con fibrilación auricular de la práctica clínica: revisión sistemática y metanálisis. Revista Española de Cardiología 2019; Vol. 72. Núm. 4: 305-316